Самарский государственный медицинский университет. Кафедра урологии. Самарское областное научное общество урологов

СОВРЕМЕННЫЕ ГИПОТЕЗЫ ПРОИСХОЖДЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СОВРЕМЕННЫЕ ГИПОТЕЗЫ ПРОИСХОЖДЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Е.С. Губанов, М.Б. Пряничникова

Самарский Государственный Медицинский Университет, кафедра урологии (зав. каф. – проф. М.Б. Пряничникова)

Известен высокий темп роста заболеваемости раком предстательной железы в большинстве стран мира. В высокоразвитых странах Северной Америки и Европы эта опухоль занимает 1 – 2 место по частоте встречаемости среди всех новообразований у мужчин. Стандартизованный показатель заболеваемости в России в 1996 году составил 11,0 на 100 тыс. мужчин по скорости прироста эта патология занимает второе место после меланомы кожи [1]. Рост заболеваемости свидетельствует о необходимости углубленного изучения этиологии и патогенеза рака простаты, а также поиска путей его профилактики. Ещё в конце XIX века Ф.И. Синицын предположил роль гормонального дисбаланса в возникновении рака предстательной железы и предложил использовать удаление яичек для лечения этого заболевания. В дальнейшем было неоднократно доказано, что предстательная железа – гормонозависимый орган, и одним из ведущих этиопатогенетических механизмов формирования и поддержания неопластического процесса в ней, является нарушение функционирования центральных и периферических звеньев регуляции гормонального гомеостаза [10]. Однако следует учитывать влияние и других эндогенных (возраст, генетические изменения) и экзогенных (особенности питания и сексуального поведения, профессиональные вредности, вредные привычки, инфицирование вирусами и бактериями) факторов, роль которых в этиопатогенезе до конца не изучена. При нарушении гормонального гомеостаза, по-видимому, происходит растормаживание активности нейронных структур гипоталамуса, регулирующих гонадотропную продукцию в клетках аденогипофиза. В сочетании с изменением чувствительности тканевых элементов предстательной железы к различным эндогенным и экзогенным факторам это приводит к неадекватной ре-акции клеток предстательной железы на андрогенную стимуляцию, проявляющуюся возникновением бурного пролиферативного процесса, лежащего в основе рака. Развивающаяся опухоль длительное время остаётся способной реагировать на гормональное воздействие аналогично интактному органу [10]. В современных представлениях о месте и роли гормонов в развитии злокачественных образований достаточно чётко прослеживаются две линии. Одна из них имеет отношение к вопросу о формировании предрасположенности к возникновению новообразований той или иной локализации, в частности к свойственным определенным возрастным периодам гормонально-метаболическим нарушениям, увеличивающим вероятность возникновения рака. Другая связана с анализом возможного непосредственного участия гормонов в реализации механизмов канцерогенеза. В соответствии с популярной гипотезой «усиленной гормональной стимуляции» увеличение концентрации стероидных и пептидных гормонов, повышающих митотическую активность «тканей-мишеней», приводит к возрастанию риска развития в них злокачественных образований. Иными словами общим свойством «канцерогенных» гормонов является их способность стимулировать деление клеток. Экспериментально доказано, что андрогены стимулируют ядерную ДНК, способствуя пролиферации клеток, в частности опухолевых. Неоднократно проводились исследования по определению уровня половых гормонов в крови больных раком простаты и лиц групп контроля. P. Hill и соавт. [43] выявили, что уровни эстрадиола и эстрона выше у популяции мужчин с низкой заболеваемостью, а именно у жителей Южной Африки, в то время как уровень тестостерона выше у американцев, как белых, так и чёрных. Изучение гормонального статуса японцев и голландцев показало, что уровни тестостерона и эстрадиола были достоверно ниже у японцев. Однако в этом же исследовании не было обнаружено разницы в содержании этих двух гормонов в крови больных и пациентов контрольной группы [46]. В нашей стране аналогичные исследования проведены Н.В. Светозарским [12], установившим, что концентрация общего тестостерона в сыворотке крови больных раком простаты не отличалась от контроля, но была достоверно выше, чем у больных доброкачественной гиперплазией и зависела от стадии заболевания, гистологического строения опухоли и степени ее дифференцировки. Уровень общего тестостерона крови был выше у пациентов при генерализованной стадии заболевания, мелкоацинарной аденокарциноме и высокодифференцированных опухолях предстательной железы. Гормональная теория возникновения рака предстательной железы не исключает влияния и других факторов. Так, бурное развитие генетики в последние годы, появление новых методов исследования в этой области, дало мощный импульс к поиску генетических причин рака. На важную роль наследственных генетических факторов указывает повышение риска развития злокачественного процесса в предстательной железе у мужчин, кровные родственники которых страдали этим заболеванием. В исследовании методом «случай-контроль», проведённом в Квебеке, показано, что риск у этой группы больных увеличен в восемь раз [31]. Показано, что 5 - 10% мужчин страдающих раком предстательной железы имеют наследственную его форму. Для мужчин заболевших до 55 лет наследственные факторы обуславливают около 45% случаев заболевания [4, 45, 49]. Проводилось сканирование генома в семьях с наследственным раком простаты, с целью идентифицировать локусы ассоциирующиеся с болезнью [25, 26, 40, 57, 68]. При этом было установлено, что наиболее чувствительные локусы картированы в областях 1q24-25 (HPC1), 1q42.2-43 (PcaP), 1p36 (CAPB), Xq27-28 (HPCX) и 20q13(HРС 20) Опухоль предстательной железы в афро-американских семьях связывают с HPC1 [57], в финских и шведских семьях – с HPCX [68]. Аналогичные случаи в Германии также были связаны с мутациями в области q27 – 28 хромосомы Х (HPCX) в 40%, тогда как изменения в генах PCaP (1q42.2-43) и HPC1 (1q24-25) были статистически незначимыми [54]. Одним из предрасполагающих к возникновению опухоли факторов являются генетические особенности адренорецепторов (АР). Гены, ответственные за их развитие, локализованы на Х-хромосоме и отличаются полиморфизмом. Последний выражается в исключительной вариабельности числа тринуклеотидных последовательностей CAG, образующих участки АР-генов. Удлинение АР-генов сопровождается уменьшением активности адренорецепторов, в то время как повышение аффинитета «коротких» рецепторов предрасполагает к хронической андрогенной гиперстимуляции предстательной железы и возрас-танию риска развития рака. Эти особенности могут быть одним из объяснений расовых различий в заболеваемости. Установлено, что у японцев частота опухоли простаты низкая, а АР-гены имеют большее количество CAG-последовательностей, чем у шведов, заболеваемость у которых высока. При этом латентный злокачественный рост у японцев обнаруживается так же часто, как у европейцев, но он редко переходит в клиническую форму. Объяснением этому феномену может быть меньший уровень андрогенной стимуляции клеток железы у японцев. Афроамериканцы, заболеваемость у которых наивысшая, имеют АР-гены с меньшим числом CAG-последовательностей, чем белые американцы [37]. Следует отметить, что географическое распространение рака простаты коррелирует с заболеваемостью злокачественными опухолями молочной железы и толстой кишки. Предполагается, что мутации в генах BRCA1 и BRCA2, являющихся известными факторами, предрасполагающими к развитию рака груди, увеличивают риск опухоли предстательной железы [39, 56, 59]. Генетические исследования также идут по пути поиска генов-супрессоров, которые найдены на хромосомах 8, 10 и 17. Одним из них является ген PTEN, локализованный на 10 хромосоме человека, его мутации приводят к нарушению реакции апоптоза. Предполагается, что хромосомная область 10q23 содержит и другие гены-супрессоры [35]. Возраст – это один из главных факторов, оказывающих большое влияние на развитие рака предстательной железы. Заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет, и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги опухоли находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет [48]. В возрасте до 40 лет заболевание встречается исключительно редко. Из прогностических признаков, характеризующих особенности организма наиболее важным является возраст больного: наилучшие показатели 5-летней выживаемости имели место в возрастной группе от 60 до 69 лет и составили 73,5%, хуже оказались показатели выживаемости в возрастной группе от 40 до 49 лет – 22,7% [2]. Отмечено некоторое ухудшение результатов лечения у больных моложе 50 лет, а пациенты моложе 60 лет имеют высокий риск развития локо-регионарного рецидива. Гипотеза о роли особенностей питания в этиологии основана на данных дескриптивной эпидемиологии. В большинстве работ была выявлена корреляция между заболеваемостью и питанием, богатым животными жирами [28, 41, 50]. Считается, что пища, богатая животными жирами и мясом, повышает риск развития рака предстательной железы на 30%, также было отмечено повышение риска в связи с высокими показателями потребляемых калорий [55]. Предполагается, что жирная пища уменьшает всасывание витамина А, что приводит к снижению уровня бета-каротина в крови. Последний защищает организм от возникновения некоторых злокачественных новообразований. Рацион жителей азиатских стран, где заболеваемость раком простаты самая низкая, содержит значительное количество витамина А и эстрогенов растительного происхождения, которые нейтрализуют действие андрогенов на простату. За последние годы заболеваемость в Японии и в Китае стала увеличиваться, и предполагается, что это обусловлено растущей популярностью западной диеты [9]. Получены также данные, подтверждающие влияние питания на гормональный профиль мужчины. В странах с низкой заболеваемостью раком предстательной железы пища содержит большее количество фитоэстрогенов. Обнаружили высокие концентрации изофлавоноидов в плазме крови у японцев, у финнов концентрации лигнанов в крови оказались самыми высокими, а у американцев уровни всех фитоэстрогенов были низкими [18]. По данным А.А. Атаева [2] при диете, содержащей повышенное количество молока, сыра, яиц и мясных продуктов, относительный риск возникновения РПЖ увеличивается в 3,6 раз. Ожирение в 2,5 раза повышает риск возникновения РПЖ со смертельным исходом. Полные вегетарианцы потребляют много клетчатки, а частичные и невегетарианцы - больше жиров. L. Tomatis [60] отмечал, что частота опухолей у человека возрастает при потреблении, прежде всего, насыщенных жиров. В то же время W.C. Willett [66] указывает на прямую корреляцию между потреблением полиненасыщенных жирных кислот и риском возникновения рака предстательной железы, тогда как для рака молочной железы показана обратная корреляция с потреблением мононенасыщенных жирных кислот. В опытах на животных показано, что ненасыщенные жиры (оливковое масло, масло семян хлопчатника, соевых бобов, кукурузы) в большей степени стимулировали химический канцерогенез, чем насыщенные жиры (сливочное, кокосовое масло, сало), а также стимулировали развитие некоторых спонтанных опухолей у животных [11, 23, 33]. Одновременно с этими данными, свидетельствующими о связи потребления жирных кислот с развитием рака, стали накапливаться сведения о роли перекисного окисления липидов в канцерогенезе. Увеличение уровня перекисного окисления отмечается при раке, атеросклерозе, старении [14, 42]. Выявлено, что в первую очередь этим процессам подвержены полиненасыщенные жирные кислоты, как в чистом виде, так и инкорпорированные в липиды [7, 19, 42], а многие продукты их окисления (эпоксиды, перекиси, гид-роперекиси, альдегиды) обладают мутагенными, канцерогенными или опухолепромотирующими свойствами [14, 19, 20, 21]. Одним из возможных механизмов вредного действия продуктов окисления жирных кислот на организм является образование из них свободных радикалов. В ряде исследований обнаружено, что свободные радикалы участвуют в метаболической активации канцерогенов и сами являются активными их метаболитами [3, 22, 23, 62]. Они вызывают повреждения ДНК с образованием 8-гидроксигуанина и других модифицированных оснований [21, 22]. В результате возникают мутации, ведущие к опухолевой трансформации клеток. Свободные радикалы влияют также на передачу митотического сигнала в клетке и активируют онкогены [67]. Аналогичные изменения вызывают продукты автоокисления линолевой и леноленовой кислот [36]. Предполагается также, что риск заболевания связан с уровнем микроэлемента селена, который участвует в процессах защиты клеточных молекул, таких как ДНК и др. от окислительного стресса [51]. При изучении метаболизма андрогенов выяснилось, что скорость превращения тестостерона в дегидротестостерон, андростендион и андростендиолы в значительной мере зависит от содержания цинка, который в свою очередь способствует улучшению обмена тестостерона [13, 29, 34]. Гормональный генез рака предстательной железы не исключает и влияния химических веществ. В эксперименте это было доказано Б.В. Ключарёвым, получившим злокачественный рост у крыс при введении в предстательную железу канцерогенных веществ. Возможно, этим можно объяснить большую заболеваемость в городах высокоразвитых промышленных стран [8]. Установлено увеличение риска заболевания у лиц работающих с маслами и жидкостями, применяющимися при обработке металлов [30, 61]. Выявлено увеличение смертности от рака простаты среди фермеров Канзаса за период с 1980 по 1990 годы. Профессиональной вредностью фермеров является воздействие пестицидов, продуктов сжигания, органической и неорганической пыли, растворителей и зоонозных вирусов [38]. В Великобритании отмечено увеличение смертности от рака предстательной железы у жителей вблизи предприятий по производству пестицидов, в радиусе 7,5 км [65]. Пестициды тормозят образование антитоксического и антибактериального иммунитета, достоверно уменьшают число Т-лимфоцитов, увеличивают содержание иммуноглобулина Е и снижают уровень иммуноглобулина G, комбинированное воздействие на животных приводило к снижению фагоцитарного показателя и процента завершённости фагоцитоза [17]. Вопрос о влиянии радиоактивного излучения и окиси кадмия на возникновение опухоли простаты остается открытым. Имеются данные, как подтверждающие это влияние, так и отрицающие его [28, 69]. W. Winkelstein с соавт. [6] обнаружили связь между загрязнением воздуха кадмием и увеличением смертности от рака предстательной железы в двух городах США. Аккумуляция кадмия может быть одним из факторов нарушения синтеза РНК. В.П. Лазутка [6] отмечал высокую заболеваемость в промышленно-развитых районах Литовской ССР, где развито производство телевизоров и кинескопов с применением кадмия. Исследования, проведенные в Японии, показали отсутствие различий в заболеваемости раком предстательной железы у людей, подвергшихся облучению после взрыва атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки, и остальной популяции [47]. Аналогичные результаты получены при изучении онкозаболеваемости и смертности в загрязнённых радионуклидами областях, после аварии на ЧАЭС, а также при наблюдении за «ликвидаторами» аварии [5, 15]. Установлено некоторое повышение смертности от рака предстательной железы среди рабочих, подвергавшихся воздействию паров формальдегида [27]. Исследования последних лет показывают, что практически всё население мира в той или иной степени подвергается воздействию формальдегида [17], который широко применяется в строительстве (в составе полимеров, пенопластов, древесностружечных плит), при изготовлении текстильных изделий, в пищевой промышленности, в медицине и при изготовлении меховых изделий. В США проведено ретроспективное исследование смертности среди лиц, занятых на химическом предприятии, связанном с производством уксусной кислоты и уксусного ангидрида. Установлено повышение смертности от рака предстательной железы: стандартизованный показатель смертности при этой форме рака в исследуемой когорте составил 330,4 [64]. D.F. Goldsmith с соавт. [6] связывают увеличение смертности от рака предстательной железы с постоянной работой на производстве резины в США, аналогичные данные получены в Германии. Возможными вредными агентами авторы считают нитрозамины, полициклические и ароматические углеводороды, растворители, асбест [63]. В России исследовалась иммунореактивность у рабочих резиновой промышленности. Обнаружены достоверные различия в показателях иммунореактивности между опытной и контрольной группами, более выраженным было угнетение Т-клеточного иммунитета. В целом, частота злокачественных новообразований предстательной железы прямопропорциональна уровню индустриализации [6]. Влияния никотина и алкоголя на заболеваемость, в результате проводимых эпидемиологических исследований не обнаружено [16, 32]. Предполагают, что существует корреляция между числом детей и риском рака предстательной железы. При этом в потомстве больных раком преобладают лица мужского пола. Есть сообщения о более высоком сексуальном статусе больных раком предстательной железы, определяемом по числу сексуальных партнеров и внебрачных связей [44, 52]. Обсуждая связь между возникновением рака предстательной железы и предшествующими венерическими заболеваниями, ряд исследователей считает, что причина, возможно, заключается в инфицировании вирусами герпес, папилломы человека 16 типа, цитомегаловирусом [24, 53, 58, 70]. Эпидемиологические исследования показали, что больные раком простаты чаще болеют венерическими заболеваниями, а у их жён чаще встречается рак шейки матки [69]. Многочисленность и противоречивость гипотез возникновения рака предстательной железы свидетельствует о том, что этиология этого заболевания остаётся актуальной и малоизученной научной проблемой, требующей дальнейших исследований.