Самарский государственный медицинский университет. Кафедра урологии. Самарское областное научное общество урологов

Пособие по урологии для студентов: РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространённых онкоурологических заболеваний и занимает 1-2 место по заболеваемости и смертности в развитых странах Европы и США. Стандартизованные (мировой стандарт) показатели заболеваемости в России выросли с 15,5 на 100 тыс. мужчин в 2002 году до 24,8 на 100 тыс. мужчин в 2007 году. В 2007 г. рак простаты занял четвёртое место в структуре заболеваемости онкологической патологией. В Самарской области стандартизованный показатель заболеваемости в 2007 году составил 24,6 на 100 тыс. мужчин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). Установлено, что 17 % мужчин, достигнувших возраста 50 лет, рискуют заболеть раком простаты. Риск удваивается, если имеется семейная предрасположенность.
Говоря об этиологии и патогенезе заболевания, следует отметить, что оно обусловлено генетическими, гормональными факторами и изменениями в организме мужчины, связанными с процессами старения. Случаи развития РПЖ в возрасте моложе 50 лет крайне редки. В настоящее время наиболее известны две теории канцерогенеза предстательной железы – это теория усиленной гормональной стимуляции, где ведущая роль отводится возрастным изменениям в гормональном гомеостазе, и ступенчатая теория канцерогенеза, основанная на генетических изменениях.
В регуляции пролиферации в предстательной железе ведущая роль принадлежит мужским половым гормонам, секретируемым главным образом семенниками и, в меньшей степени, сетчатой зоной коры надпочечников (Розен В.Б., 1980). Семенники, в свою очередь, находятся под контролем высших отделов эндокринной системы – нейронных структур гипоталамуса и гипофиза. Осуществление этого контроля происходит путём секреции гипоталамусом рилизинг-факторов, которые регулируют продукцию тропных гормонов аденогипофизом (Ткачук В.А., 1983).
В современных представлениях о месте и роли гормонов в развитии злокачественных образований достаточно чётко прослеживаются две линии. Одна из них имеет отношение к вопросу о формировании предрасположенности к возникновению новообразований той или иной локализации, в частности к свойственным определенным возрастным периодам гормонально-метаболическим нарушениям, увеличивающим вероятность возникновения рака. Другая связана с анализом возможного непосредственного участия гормонов в реализации механизмов канцерогенеза (Дильман В.М. и соавт.,1990).
В соответствии с гипотезой «усиленной гормональной стимуляции» увеличение концентрации стероидных и пептидных гормонов, повышающих митотическую активность «тканей-мишеней», приводит к возрастанию риска развития в них злокачественных образований (Pike M., 1987; Ross R.K. et al., 1992). Иными словами общим свойством «канцерогенных» гормонов является их способность стимулировать деление клеток, увеличивая тем самым пул пролиферирующих клеток. Экспериментально доказано, что андрогены стимулируют ядерную ДНК, способствуя пролиферации клеток, в частности опухолевых (Светозарский Н.В., 1997).
Установлено, что в старости (а рак предстательной железы – болезнь пожилых людей) значительно повышается уровень секреции гонадотропинов, а это может привести к дополнительной стимуляции пролиферативного потенциала клеток простаты (Frager M.S. et al,1981; Herdon H.J. et al.,1984).
Согласно ступенчатой теории канцерогенеза, последовательное накопление повреждений генома в конечном итоге приводит к возникновению качественных сдвигов в структуре и функции отдельных клеток, сопровождающихся нарушением дифференцировки.
Основные этапы этого процесса были установлены в ходе многочисленных контролируемых исследований по экспериментальному канцерогенезу на животных. В результате были идентифицированы три разные, но зачастую накладывающиеся друг на друга фазы: инициации, промоции и прогрессии (Nelson P.S. et al., 1996).
Инициация, или трансформация, - первый шаг, в ходе которого происходит быстрое и необратимое изменение на генетическом уровне в виде мутации соматической ДНК.
На важную роль наследственных генетических факторов указывает повышение риска развития рака предстательной железы у мужчин, ближайшие родственники которых страдали этим заболеванием. По разным данным, риск развития новообразования в таких случаях возрастает в 1,7 – 4 раза. В исследовании методом «случай-контроль», проведённом в Канаде, показано, что риск рака простаты увеличен в восемь раз у мужчин, кровные родственники которых болели этим заболеванием (Chadirian P. et al., 1991).
По данным литературы 5 - 10 % мужчин страдающих раком предстательной железы имеют наследственную его форму. Для мужчин заболевших до 55 лет наследственные факторы обуславливают около 40 – 45% случаев (Зезеров Е.Г. и соавт., 1998; Isaacs W.B. et al., 1995; Latil A., 1998; Paiss T. et al., 2001).
Проводилось сканирование генома в семьях с наследственным раком простаты, с целью идентифицировать локусы, ассоциирующиеся с болезнью. Наиболее чувствительные локусы были картированы в областях 1q24-25 (HPC1), 1q42.2-43 (PcaP), 1p36 (CAPB), Xq27-28 (HPCX), 8p12-21, 8p22 и 20q13(HРС 20) (Matsuyama H. et al., 1994; Xu J. et al., 1998; Zlotta P. et al., 1998; Berry R. et al., 2000).
Рак предстательной железы в афро-американских семьях связывают с HPC1, в финских и шведских семьях – HPCX (Smith J.R. et al, 1996). Случаи рака предстательной железы в Германии были связаны с мутациями в области q27 – 28 хромосомы Х в 40%, тогда как изменения в генах PCaP (1q42.2-43) и HPC1 (1q24-25) были статистически незначимыми (Paiss T. et al., 2001).
Таким образом, найдены национальные и расовые различия в локализации генетических изменений.
Промоция – следующий шаг, заключающийся во взаимодействии между трансформированной клеткой и рядом факторов, таких как химические агенты или гормоны, в результате чего нарушается экспрессия генов, что облегчает отбор клеток с репродуктивной активностью. Промоция – в целом обратимый процесс, так как требует продолжительной экспозиции одного или более воздействующих факторов для возникновения достаточно обширного клона изменённых клеток.
Проявление генетических нарушений заключается в изменении функции онкогенов, супрессорных генов и генов, отвечающих за репарацию ДНК, которые играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла, в том числе и в клеточной дифференцировке (Nelson P.S. et al., 1996).
Преобладание активности генов стимулирующих пролиферацию, таких как онкогены myc (c,n,l), ras (Ki,N), src, erb-B, RET, с одной стороны, и снижение активности опухолевых супрессоров – гены репарации и защиты ДНК и гены-супрессоры (р53, Rb,p16) – с другой, приводят к смещению баланса между пролиферацией и апоптозом (Garsia-Schurmann J.M. et al., 1997).
В фазе промоции начинает сказываться влияние экзогенных факторов (профессиональные контакты, питание, вредные привычки и др.).
Прогрессия заключается в возникновении дополнительных изменений в структуре генома и является необратимым этапом, характеризующим состояние между предраковым и злокачественным ростом. Эта стадия требует длительной стимуляции.
Среди стимуляторов пролиферации выделяют половые гормоны, из которых основная роль принадлежит андрогенам, а также группу факторов роста. Установлено, что дигидротестостерон, соединяясь с андрогеновыми рецепторами ядер стромальных клеток, стимулирует ДНК, что запускает процесс выработки эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста α (TGFα) , фибробластического фактора роста (FGF), которые обладают митогенными свойствами, а также фактор роста кератиноцитов и инсулиноподобные факторы роста I и II (Wong Y.C. et al., 1998). В свою очередь они паракринным путём попадают в базальные клетки и эпителиоциты, запуская процессы, приводящие к активации пролиферативных механизмов этих клеток (Griffiths K. et al., 1996).
Гормональные изменения в организме мужчины, накопление мутаций, нарушение механизмов пролиферации и апоптоза тесно связаны с процессом старения.
Помимо приведённых выше, большую роль играют и другие факторы: возраст, диета, факторы внешней среды, перенесённые заболевания.
Возраст – это один из главных факторов, оказывающих большое влияние на развитие рака предстательной железы. Заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет, и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость. Микроскопические очаги рака простаты находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет (Kirby R.S., 1997). В возрасте до 40 лет рак предстательной железы встречается исключительно редко (Лазутка В.П., 1987).
Возраст больного рассматривается как один из прогностических признаков: наилучшие показатели 5-летней выживаемости имели место в возрастной группе от 60 до 69 лет и составили 73,5%, хуже оказались показатели выживаемости в возрастной группе от 40 до 49 лет – 22,7% (Атаев А.А., 1994).
W.A. Sark и соавт. (1993) обнаружили при аутопсии прямую зависимость количества раковых заболеваний простаты от возраста пациентов.
Питание. Пища, богатая животными жирами, мясом, высокие показатели потребляемых калорий, ожирение повышают риск развития рака предстательной железы на 30% (Key T. et al., 1995).
Уменьшают вероятность заболевания овощи, фрукты и другие продукты питания, богатые витаминами А, Е, селеном, цинком, фитоэстрогенами, ликопином.
Факторы внешней среды и профессиональные факторы. Многочисленные эпидемиологические исследования указывают на повышение заболеваемости РПЖ среди работников вредных химических производств, «горячих» цехов, лиц, регулярно подвергающихся радиоактивному, электромагнитному облучению. Вредными агентами считаются нитрозамины, полициклические и ароматические углеводороды, растворители, асбест, формалин и формальдегид, воздействие высоких и низких температур.
Перенесённые заболевания. Мужчины, перенесшие инфекции передающиеся половым путём и страдающие хроническими воспалительными процессами половых органов, чаще заболевают РПЖ, чем остальная популяция.
Влияние прочих инфекционных агентов, таких как вирус гепатита, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, не нашло достоверного подтверждения.